Intanto aprí guerra contro Francia; ed approfittando delle contese civili e religiose che ferveano colá sotto ad Enrico III, ultimo de' Valois, s'avventò contra Saluzzo, quella spina francese che rimaneva in corpo alla monarchia piemontese. Occupolla a forza nel 1588; e quindi una lunga e varia guerra su tutta la linea dell'Alpi, che condusse egli di qua, e Lesdiguières di lá. Nel 1590, occupò Aix, Marsiglia, e si lasciò da alcuni cattivi francesi acclamare conte di Provenza. Ma ciò era nulla; mirava alla corona di Francia che altri cattivi volevan tôrre ad Enrico IV; e perciò, non solo combatté, che era giá stolto e male, ma intrigò, che era peggio. Fu pessimo, se è vero, quel che segue: che fatta pace a Vervins nel 1598, e lasciata a giudicio del papa la lite di Saluzzo, e andato Carlo a Parigi nel 1599, ivi entrasse nella congiura del Biron contra al re, alleato ed ospite suo. Ed egli negò sempre e si turbò di tale accusa; ma resta in lui la macchia d'esservisi esposto con gli intrighi precedenti. Ad ogni modo, Enrico IV, principe poco tollerante, e che tagliava coll'ardita franchezza le perfidie reali o temute, ruppe la guerra nuovamente nel 1600, ed invase Savoia. Seguiva finalmente il trattato di Lione [17 gennaio 1601], per cui casa Savoia cedette Bressa, Bugey e Valromey, province in seno a Francia; e Francia cedette Saluzzo, provincia in seno a Italia. Savoia perdeva in territorio ed anime; ma vi guadagnò di quadrare i suoi Stati italiani, di non aver in corpo un vicino potente e cosí suo nemico naturale, e di farsene anzi un naturale amico contro al nemico anche piú naturale suo e d'Italia, casa d'Austria.