E giá due volte casa Savoia avea preteso a tal successione; pretesevi ora Carlo Emmanuele, e volle almeno la tutela di Maria, per farla sposare al proprio figlio, e riunir cosí tutti i diritti. Negatagli, s'avventň, al solito suo, sul Monferrato [1613]. Spagna nol volle soffrire; seguinne una guerra di quattro anni, seguiron trattati vari; quel del 1617 restituiva lo statu quo; ma intanto un duca di Savoia solo avea resistito a Spagna. Poco appresso sollevavasi la Valtellina cattolica contra i grigioni protestanti e signori di essa. La prima fu aiutata da Spagna, i secondi da Francia, Savoia e Venezia. Riaprissi ed estesesi la guerra. Savoia e Francia fecero un'impresa insieme contra Genova; e qui di nuovo cadde il duca in sospetto di complicitá ad una congiura contro a quella repubblica. Ritrassesi poi Francia di quella guerra, e rifecesi pace a Monzone nel 1626, tra le due potenze grosse; e le piccole, Savoia fra le altre, dovettersi acquetare. Morto poi, nel medesimo anno, il cardinale e duca Ferdinando Gonzaga, e nel 1627 Vincenzo fratello di lui, succedettero lor nipote Maria e il marito di lei Carlo Gonzaga giá duca di Nevers, e cosí tutto francese. Fu per esso Francia, e furono contro esso Austria ed il mutabile Savoiardo, tratto e dall'ambizione antica d'aver il Monferrato, e dall'essergliene data una parte fin d'allora. Guerreggiossi acremente in tutto Piemonte; e il vecchio e infermo ma ancora prode duca vinse i francesi nel 1628, ne fu vinto nel 1629, perdette Savoia, Pinerolo, Saluzzo; e stava alla riscossa sulla Maira quando, infermato, morí ai 26 luglio 1630. Pochi dí prima [18 luglio], era stata presa Mantova dagli spagnuoli alleati suoi.