Leon X, salito papa, lo volle segretario col Bembo, acciocchè le sue lettere uscissero vergate dai più eleganti scrittori in latino e in italiano. In tal posto il Sadoleto potè viemeglio mettersi a contatto de' grand'uomini; frequentava le accademie, coltivava la poesia; e proveduto di soli trecento scudi, pur n'avanzava per comprare qualche manuscritto, qualche anticaglia: esultando allorchè il papa gli regalasse un cammeo, un bronzo, una curiosità bibliografica, ne lo ringraziava in versi. Quando dal Fredi fu disepolto il famoso gruppo del Laocoonte, il Sadoleto lo celebrò con un poema, e il Bembo gli diceva: «Cento volte lessi il vostro Laocoonte. Mago stupendo, non solo voi fate riviver l'immagine paterna, ma la statua stessa mostrate ai nostri sguardi. Non ho mestieri d'andar a Roma per vederla: l'ho sottocchio».
      Papa Adriano nulla capiva di tali gusti, sicchè, allorquando vide le minute del Sadoleto disse: Sunt literæ unius poetæ. Pertanto il Sadoleto se n'andò, come tanti altri fecero allora, conducendosi a Carpentras, di cui Leon X l'avea destinato vescovo. Caricò i suoi tesori sopra un vascello, ma la peste gittatasi a bordo, tutta la ciurma morì, e il carico prezioso andò disperso; tot labores quos impenderamus, græcis præsertim codicibus conquerendis undique et colligendis, mei tanti sumptus, meæ curæ, omnes iterum jam ad nihilum reciderunt. Ben presto da Clemente VII fu richiamato a Roma nel 1524; ma vedendo mal avviarsi le cose per la costui oscillante politica, se ne partì venti giorni prima del sacco memorando.