Per assicurare il Vaticano ridusse a fortezza tutta la Città Leonina; al palazzo aggiunse molti abbellimenti, e specialmente la Sala regia, ove da Giuseppe Salviati fe dipingere i fasti dei papi, con epigrafi dettate da un'apposita commissione: e fra questi l'atto di Federico Barbarossa quando si prostra ai piedi di Alessandro III a Venezia212.
      Tra questi edifizj e gli armamenti contro de' Turchi e degli Ugonotti, dovette spendere, con aggravio dei cittadini, che se ne vendicarono colle satire: un assassino gli tirò un colpo, e messo al tormento, disse averlo indotto a ciò il suo angelo custode.
      Volle severo processo dei tre nipoti di Paolo IV, e li condannò a morte, non eccettuando il cardinal diacono. Il supplizio d'un porporato era novità che stupiva il mondo; tutti smaniavano di conoscere il processo, ma nessun lo vide intero, nemmanco l'imputato nè il suo difensore; dal che i maligni indussero che si servisse men tosto alla giustizia che ai rancori della Spagna contro cotesto famiglia, ch'erasi vantata capace di torle il regno di Napoli. Pio IV ebbe a dire allo storico Pallavicino che niuna cosa eragli rincresciuta quanto tale condanna, ma avea dovuto lasciarle corso per lezione de' futuri nipoti213.
      Eppure esso Pio non s'astenne dal favorire i nipoti, e fece generale della Chiesa con mille scudi al mese Federico Borromeo figlio d'una sorella, gli diede sposa una figlia del duca d'Urbino, gli ottenne il principato d'Oria, e pensava investirgli il ducato di Camerino, ma nel fior delle speranze lo perdette.