Dopo che gli ebrei furono cacciati dalla Spagna, accolti in Italia trovarono rifugio anche in Firenze, e aumentarono fìno a duemila; ma l'agitazione religiosa del secolo decimosesto che tanti mali addusse all'Europa cristiana, fu cagione agli ebrei di nuove e non minori sventure. Persecuzioni ed eccidi li colpirono negli anni 1541. 1554, 1559. Nel 1571 Cosimo I, istigato da papa Paolo IV, ordinò che tutti gli ebrei di Firenze fossero riuniti in una sola località, dalla quale non potessero uscire che in certe date ore; e la sera vi fossero chiusi dentro dalle tre porte che davano sulla Piazza di Mercato presso la Loggia del Pesce, in faccia a Via della Nave e sulla Piazza dell'Olio.
      E così sorse il Ghetto, - la cui etimologia ebraica ghét, vale analogicamente separazione, - consistente in un vastissimo fabbricato costruito sul disegno del Buontalenti, che vi mise dentro tutti gli antichi vicoli, le vecchie e luride corti, le catapecchie delle meretrici, le antiche botteghe "ad uso di maestro di ballare" o "di suonare chitarra" e le antiche osterie del Frascato, del Porco, di Malacucina e di tutti i nomi adattati a quel luogo.
      Fra le antiche case ed edifizi incorporati nel Ghetto ve n'erano perfino alcune appartenute ai Medici; e non faceva loro certamente grandissimo onore il trovare nei libri delle decime che Bernardo de' Medici aveva tranquillamente denunziato di possedere un albergo e tre botteghe "ad uso di meretrici" come se avesse detto "ad uso di spezieria," e di più dichiarava che non vi si trovavan "se non ladri e ribaldi" che le prendevan a pigione senza pagare.