Fu, come pare, l'assegnazione della dote sulle imposte delle città della Celesiria la causa della contestazione, e la ragione era della parte della Siria; la morte di Cleopatra, avvenuta l'anno 581=163, nel quale anno appunto cessarono i pagamenti delle rendite, diede motivo alla guerra.
      Sembra che l'incominciasse l'Egitto, ma anche Antioco Epifane colse volentieri l'occasione per tentare ancora una volta - e doveva essere l'ultima - di raggiungere lo scopo tradizionale della politica dei Seleucidi, cioè la conquista dell'Egitto, mentre i Romani erano occupati negli affari della Macedonia.
      La fortuna parve sorridergli. Il re d'Egitto, Tolomeo VI Filometore, figlio di Cleopatra, aveva appena oltrepassato l'età infantile, ed era circondato da cattivi consiglieri; dopo una grande vittoria riportata sul confine siro-egizio, Antioco potè, nello stesso anno in cui le legioni sbarcarono (583=171) in Grecia, entrare nel territorio di suo nipote, del quale rapidamente si impossessò.
      Sembrava quasi che Antioco pensasse di estendere la occupazione su tutto l'Egitto in nome di Filometore; Alessandria gli chiuse perciò le sue porte, depose Filometore e nominò re, al posto di questi, il fratello minore Evergete II detto il Grosso.
      Agitazioni avvenute nel suo regno richiamarono il re di Siria dall'Egitto. Quando vi fece ritorno trovò che durante la sua assenza i due fratelli si erano accordati e allora continuò la guerra contro entrambi.
      Mentre si trovava appunto sotto Alessandria, non molto dopo la battaglia di Pidna (586=168), lo raggiunse l'ambasciatore romano Gaio Popilio, uomo di modi rozzi e duri, che gli comunicò l'ordine del senato di restituire tutto il paese conquistato e di sgomberare l'Egitto entro un dato tempo.