In fatti non fu appena repressa una sedizione eccitata nella città dal partito ghibellino, che la flotta genovese, già di ritorno da Nizza, ripartì alla volta di Ostia sotto la condotta di Giacomo Malocello, portando a bordo molti vescovi francesi. Intanto Federico aveva fatti armare in Sicilia tutti i suoi bastimenti da guerra, i quali si unirono in Pisa alle galere della repubblica, delle quali aveva il comando il conte Ugolino Buzzacherino, cittadino pisano, della famiglia Sismondi, come le navi di Federico erano sotto gli ordini di Enzio suo figliuolo. La flotta ghibellina si pose tra la Meloria e l'isola del Giglio, ove il giorno tre di maggio si vide a fronte la flotta genovese, che, quantunque alquanto inferiore di forze, non rifiutò l'incontro. La battaglia fu lunga ed accanita, ma i Ghibellini riportarono infine la più completa vittoria. Di ventisette galere genovesi tre colarono a fondo, e diecinove furono prese, restando prigionieri quattro mila Genovesi, i due cardinali, i vescovi e deputati al consiglio: i primi furono condotti in Sicilia, gli altri a Pisa, ove vennero chiusi nel capitolo della cattedrale e caricati di catene d'argento per testificar loro anche nella cattività qualche sorta di rispetto. Immenso fu il bottino dai vincitori trasportato in città, dicendosi che il denaro si divise collo stajo tra i Pisani ed i Napoletani41.
      La disfatta della flotta guelfa si pubblicò da Federico come un manifesto giudizio della provvidenza in suo favore. Pure i Genovesi che non avevano mai avuta una così terribile rotta, e che inoltre furono subito dopo attaccati dai Ghibellini per terra e per mare, non si avvilirono punto, e furono i primi a mandare conforti al papa sull'infortunio de' prelati, scongiurandolo a sostenere coraggiosamente la libertà della Chiesa.