Egli non avrebbe di propria volontà osato di aggiugnere ancora i Genovesi a tanti nemici, ed avrebbe continuato a dissimulare il risentimento che gli cagionavano le loro usurpazioni; ma questi ambiziosi ed arroganti mercanti lo forzarono essi i primi a prendere le armi. Essi vedevano con qualche inquietudine che Cantacuzèno cercasse di ristabilire la sua marina, per chiudere ai Turchi il passaggio del Bosforo, ed impedire che saccheggiassero la Tracia. D'altra parte i Genovesi avevano coll'imperatore un motivo di controversia; essi volevano chiudere entro le fortificazioni di Pera la parte superiore della collina, sul pendio della quale era fabbricata questa città; ed offrivano di comperare questo luogo, da cui un nemico poteva signoreggiarli: l'imperatore, contento di averli in qualche modo sotto la sua dipendenza, ricusava di vendere un terreno che i suoi ospiti cercavano di afforzare contro di lui119. Mentre Cantacuzèno trovavasi infermo a Dèmotica, i Genovesi, intolleranti della lunghezza del negoziato, impadronironsi a forza del preteso terreno, lo circondarono d'una palafitta, e cominciarono subito a fabbricare una muraglia, fiancheggiata di torri.
      A questo primo insulto, ch'ebbe luogo nel 1348, tennero dietro immediatamente le ostilità: i Genovesi catturarono alcuni battelli pescarecci, e forzarono i Bizantini a chiudere le loro porte. Per altro il senato ed i mercanti di Pera offrivano la pace, a condizioni però, che loro fosse rilasciato il terreno che avevano occupato: i marinai e l'assemblea del popolo chiedevano inoltre che Cantacuzèno disarmasse la sua flotta.